本文就目前氫生物學的主要現狀進行了分析，提出效應明確，機制不清的主要問題，并對這一問題進行了相對深入地分析，在此基礎上，提出了這一領域研究應該采取的思路和路線。 氫氣選擇性抗氧化作用和對腦缺血再灌注損傷具有治療作用的效應2007年被日本學者發現以來，迅速引起國際醫學領域的廣泛關注，目前國際上這一領域的論文和綜述數量已經超過400篇，其中數十種疾病獲得了初步的臨床驗證。對人類疾病的治療效果仍需要大規模隨機安慰劑雙盲對照的臨床證據，考慮到氫氣具有十分大的劑量安全性，但這一治療性氣體有可能改變目前國際面臨的醫學困境，部分解決目前許多疾病缺乏可靠治療方法的難題。除臨床研究以外，關于氫氣生物學效應機制的研究也是十分重要，不僅對我們理解氫氣研究的深度，而且對指導將來的研究方向，尋找更有效的疾病治療類型，推廣氫氣應用的范圍都具有重要價值。本文作者長期從事氣體醫學效應研究，也是這一領域發表論文數量最多的科研小組。我們從氫氣目前存在的分子機制不明確這個角度，提出一些可能的研究模式和方向，供這一領域的學者參考。 一、氫氣是否具有生理性作用? 目前大部分研究都是針對氫氣對疾病的治療效果研究，本質上講這些研究都屬于藥理學或治療學研究范疇。但作為一種存在于身體內的氣體，這種氣體的生理作用也值得探討。 既然氫氣對許多疾病具有治療作用，但是否具有生理性作用也需要明確。所謂生理性作用，就是對正常人會不會產生影響。如果不會產生生理性影響，那么氫氣治療疾病的作用只能出現在疾病或損傷的異常情況下，這從邏輯上并不十分合理。換句話說，氫氣或者具有生理性作用。如果氫氣具有生理性作用，意味著劑量很大時有可能會出現不良效果或副作用，只要生理效應超過一定限度，幾乎一定會產生不利的效應，這是生物學的普遍規律。因此，這一領域需要回答的一個重要問題就是氫氣是否是一種生理性調節物質，根據研究的深度，在明確氫氣效應分子過程的基礎上，可以確定氫氣是一種新型的氣體信號分子。 二、治療或作用機制不十分清楚 目前，我們仍以氫氣具有選擇性抗氧化為最重要依據，在這個基礎上，進一步延伸氫氣具有抗炎癥和抗細胞死亡的作用，由于炎癥損傷重要的方式是氧化損傷，所以抗氧化也能在一定程度上解釋成抗炎癥的一種類型。氧化損傷也是許多細胞死亡的重要啟動因素，甚至是一些細胞死亡的關鍵執行這，因此氫氣抗氧化也是其對抗細胞死亡或凋亡一種體現。 關于抗氧化，許多研究不僅考慮到直接抗氧化效應，而且從抗氧化酶角度來分析，有許多研究證實氫氣可以提高機體和細胞的抗氧化能力。體外物質的抗氧化效應和內源性抗氧化系統存在非常明顯的區別，一般來講，具有直接抗氧化的物質，并不應該具有促進身體本身抗氧化酶的作用，補充外源性抗氧化物質反而可能會抑制內源性抗氧化系統。恰好相反，許多氧化應激因素是啟動體內抗氧化的重要誘導因素。這方面已經有非常多的研究證據，機制也十分清楚，當身體內活性氧增加時，可以激活一種非常重要的轉錄因子Nrf2.Nrf2是身體內負責抗氧化的總司令，許多抗氧化酶例如SOD和合成抗氧化蛋白(GSH)的酶幾乎都是受這個分子調節的。一旦這個分子和系統被激活，我們身體抗氧化和解毒的能力就會增強。一般情況下，這個系統是在細胞和身體受到氧化相關傷害的時候啟動，這類似于國家受到敵人破壞或侵犯，國家調動軍隊抵抗。這里的敵人就是氧化因素，軍隊就是Nrf2控制的抗氧化系統。動員身體抗氧化的主要因素來自于氧化應激，而外源性抗氧化物質如果降低了身體的氧化應激程度，則可以抑制這個系統，這符合負反饋調節的機制。而增加身體的氧化應激水平也可以激活這個系統，例如運動鍛煉和服用一些藥物。從這個角度分析，氫氣如果能動員身體內的抗氧化系統，或者說促進Nrf2的激活，這就類似于一種外源性氧化劑的身份，而不是抗氧化作用。 當然從選擇性抗氧化角度也可以解釋這個疑惑，因為選擇性抗氧化只針對沒有信號作用的有毒活性氧，而對具有信號效應的活性氧沒有作用，啟動抗氧化系統的正是這些具有信號作用的活性氧。而在損傷情況下，各種類型的活性氧，包括具有信號作用和具有毒性作用，都明顯增加，氫的作用是保留了具有誘導效應的活性氧，中和了具有傷害作用的活性氧。由于具有傷害作用的活性氧被氫氣中和，這可以維持細胞的正常功能，例如可以避免許多抗氧化酶和基因被毒性自由基的破壞，這會更有利于具有信號作用的活性氧發揮更好的效應。 但是這種狀況存在的前提是氫的選擇性抗氧化效應確實存在。但不幸的是，選擇性抗氧化目前的最直接證據只來自于溶液，也沒有太多實驗室重復驗證。而在體只有從效應分子改變的間接證據。因此，關于選擇性抗氧化仍是需要進一步明確的問題，特別需要尋找在體的直接證據。 關于抗炎癥的問題，雖然氧化損傷是許多驗證損傷的實質。但研究發現氫對各類炎癥因子具有調節作用，這里就出現一個問題，是氫對抗了氧化損傷效應，還是氫抑制了炎癥反應調節。這是完全不同的問題。例如一種可以直接阻斷TNFa的藥物目前用于各類炎癥性疾病，效果也不錯，有十分明確的作用方式，是通過阻斷TNFa發揮作用。但氫氣是如何發揮抗炎癥作用的，并沒有明確的方式和分子目標。所以，從對抗炎癥角度也不能完全清楚解釋氫氣生物學效應。 細胞凋亡和壞死，這個效應更加靠后，因為細胞死亡往往是各種極端不利因素的集中效應，雖然細胞死亡本身存在比較詳細的分子過程。但氫從哪個角度產生效應，目前仍只能從抗氧化角度來探討這個問題。 總之，選擇性抗氧化仍是目前最有說服力的解釋。但沒有很好地證據支持，特別是缺乏明確的體內證據。 三、氫氣的效應機制研究設想 氫氣的效應客觀存在，機制不十分清楚，這是目前研究的最客觀描述。那么如何研究，在大方向上是清楚的，就是要力爭弄清楚氫作用的分子機制，但具體如何進行研究則是比較具有挑戰性的問題。 明確氫氣具有非抗氧化間接效應十分重要。 因為氫氣在體內存在的時間十分短暫，例如一定停止補充，人體內在30分鐘內就可以通過呼吸系統完全釋放出來，而許多治療結果顯然存在持續性或長期性效應。短時間接觸，長時間效應，這表明氫氣的作用具有間接性而不是直接性的。氫氣抗氧化往往被默認為直接效應，這導致許多治療效應無法用抗氧化來解釋。機體內氧化損傷理論上會持續發生，氫的短時間作用如何克服這種長期的損傷，顯然就是一個疑問。假如氫是通過間接效應產生，那么是什么分子作為氫氣在身體內產生作用的代理就十分重要。從現在的研究看，如Nrf2、饑餓素、FGF21和HO-1等 逐漸被人發現，但這些分子是否可以在生理狀況下被氫氣啟動，如果不能，那么仍有可能這些分子本身是被損傷因素誘導，這只是氫氣效應的伴隨現象，而不是效應分子。解答這個問題比較理想方法是使用藥物阻斷和基因敲除這些分子，觀察是否效應仍存在。如果效應消失，那么可以確定這些分子確實屬于氫發揮作用的體內效應分子。其次要回答，氫的效應分子是一種，幾種還是多種。這個問題更難以解決，雖然采用組學方法有利于尋找興趣分子，例如有人發現許多氧化還原酶有可能參與氫的效應。但仍必須對每個具體分子進行確認。這也是組學研究方法本身要求的。 采用預適應的研究模式能確定氫氣的生理性和間接效應。 證明氫氣具有間接效應，也可以采用預適應的研究模式，預適應常規的研究是觀察一種損傷因素動員身體保護效應的研究方法和手段。這種研究模式非常有利于確定預適應處理因素的生物效應，因為可以在確定保護效應后采用不損傷的模式，單純觀察預適應處理對機體的影響效果。 如果氫氣是通過其他分子發揮作用，那么我們可以預先用氫氣對動物和細胞進行處理，然后再進行損傷，只要確定這種效應存在，就可以首先明確，氫的效應能通過機體本身的效應反應間接產生。這也可以從一個角度推翻選擇性抗氧化的說法，至少可以提出氫氣效應的多樣性，明確氫氣的效應本質上屬于一種調節分子，而不僅是對抗有毒自由基的直接作用。如果能證明存在這種效應，那么我們只需要對正常機體進行細節分析，例如采用組學等研究手段尋找興趣分子。在這個基礎上，將這些興趣分子阻斷或激活，看是否能完全或部分取消氫氣的效應。如果這個思路可行，那么氫氣作為一種生物信號分子也就有了更充分的說服力。 用生物信息學手段從進化角度尋找氫氣的可能效應分子。 氫氣是一種生物活性分子有其必然性，首先許多細菌、低等動物和大部分植物都能產生氫氣，細菌產生氫氣的酶是當前生物氫能源領域研究的熱點，對氫產生的分子細節十分清楚，這些能產生氫氣的酶在進化過程仍會存在大量后代分子，例如在高等生命細胞線粒體內的氧化磷酸化過程的復合物中就存在這樣的分子，一些生物信息學研究已經有比較明確的結論。但是現在這些酶已經不具有產生氫的能力。但這些分子很可能殘留能識別氫分子的位點，這些位點遇到氫氣仍會產生一些效應，這可能就是氫氣發揮作用的模式之一。因為能量代謝在細胞功能上的重要地位，一切影響能量代謝的調節都會產生非常大的效應。 從氫氣對氫鍵的影響來分析氫氣生物學效應的廣泛性。 氫氣作為一種氣體分子，和其他生物大分子的作用也不能排除水分子的參與。一些研究發現，氫能夠顯著影響水分子的結構。水分子在許多情況下并不是單兵作戰，在生物體系內，氫鍵的重要性和普遍性是決定生命進化的基礎和前提，也是各種生物功能發揮的平臺和基礎。既然氫能影響到水分子的氫鍵，對其他類型的生物分子氫鍵也可能會產生影響，如果是這樣，這種效應可能就是巨大和顯著的。但是如何將這種效應和宏觀效應結合起來，把通路弄清楚，則十分具有挑戰性。 總之，目標明確，前景光明，任務艱巨，這應該是我們對氫生物學領域的總體認識，相信我們在這個領域的艱苦付出能給人類健康事業作出決定性貢獻，讓我們一起為之而奮斗。 |
